En el estreno de la sexta temporada de «Mujeres Desesperadas» descubrimos por fin quién es la futura esposa de Mike Delfino. ¿Será Katherine... o los últimos acontecimientos habrán conseguido volver a acercarlo a Susan? Lynette se enfrenta a la cruda realidad de un nuevo embarazo. Bree trata de librarse de Orson y de sus propias inhibiciones. La sobrina adolescente de Carlos, ahora a su cargo, pone a prueba la paciencia de Gaby. Y una nueva familia de oscuro pasado se muda a Wisteria Lane.

Los vecinos de Wisteria Lane sufren una gran conmoción cuando en la zona tiene lugar una agresión muy violenta. Mientras los habitantes de Fairview intentan hallar una explicación para esta agresión, Lynette le oculta un secreto a Susan, Gaby da consejos a su sobrina Ana acerca de cómo se puede llamar la atención de un chico, Bree está preocupada por la posibilidad de que su aventura con Karl afecte a su amistad con Susan, y Angie está decidida a proteger a su hijo y el pasado de su familia.

Las indiscreciones siempre abundan en «Mujeres Desesperadas». Gaby se encuentra por casualidad con su antiguo amante y jardinero, el atractivo John Rowland. Bree se plantea la posibilidad de hacer una escapada de fin de semana con Karl. Lynette y Tom les cuentan a sus hijos que ella está embarazada otra vez. Y Susan está convencida de que el hijo de Angie es la persona que atacó a su hija.

Perder a Mike le pasa factura a Katherine, que intenta aclararse con ayuda de Bree. Gaby se aburre de las intenciones de John con respecto a Ana. Con los gemelos en camino, Lynette pide a la familia que le eche una mano en casa. Susan descubre que Julie oculta algunos secretos. Y Angie celebra una fiesta para su hijo Danny.

La fiesta de Juanita casi se echa a perder porque a Gaby la consideran una mala madre, por lo que ésta decide demostrar que es una mamá responsable. Bree se pone a la defensiva cuando, en un motel, la señora de la limpieza la critica por tener una aventura con Karl. Lynette se molesta con el manitas que ha contratado porque siempre quiere que Tom dé el visto bueno a sus decisiones. Y Susan y Katherine llegan a las manos a causa de Mike. Mientras, un error de cálculo de Danny provoca un terrible contratiempo que Angie y Nick tienen que encubrir.

Bree empieza a enamorarse de Karl y se aleja cada vez más de Orson. Katherine sigue haciendo tristes intentos de seducir a Mike, y su enfrentamiento con Susan es cada vez más serio. Gaby consigue que echen del colegio a Juanita. Lynette descubre que Tom hace trampa en los exámenes, y Angie oculta la verdad sobre su madre.

Susan cree que Katherine fue la persona que atacó a Julia. Mientras, Angie, para disgusto de Bree, invita a ésta y a Orson a cenar. Gaby intenta dar clases a Juanita en casa. Lynette tiene sus propias sospechas sobre quién atacó a Julie. Y Angie se encara con Nick y le exige que deje de ocultarle cosas.

Susan descubre que existe una conexión sorprendente entre Mike y Katherine, lo que hace que ponga en duda su relación con él. Gaby, por su parte, no piensa permitir que nada le impida inscribir a Juanita en un colegio católico, y el embarazo de Lynette se vuelve histéricamente imposible de ocultar. Mientras, a pesar de que Bree intenta ocultar su infidelidad, Angie descubre la verdad sobre el matrimonio perfecto de Orson y Bree.